Nacido en 1500 en la Villa de Rascafría, en una familia tradicionalmente dedicada a la arquitectura y la construcción. Hijo de un cantero trasmerano Juan Gil de Hontañón  y hermano de Juan Gil de Hontañón, «el mozo», aunque Rodrigo sobresalió con mucho respecto a los anteriores. Trabajó sus primeros años junto a su padre, con el que colaboró en obras tales como la catedral de Valladolid en 1527.​ En 1533 realizó su primera obra de carácter individual, la colegiata de Santa María en Villafranca del Bierzo (León), con decoración propia del plateresco. Sucedió a su padre en 1526, en la difícil misión de dirigir las obras de la catedral de Segovia, de la que fue su  maestro mayor, y además lo fue de la catedral de Salamanca partir del año de 1538.

Curiosamente su importancia, se debe en mayor medida a la arquitectura y obra civil. Realizó el palacio de Monterrey en Salamanca, con magnifica y soberbia fachada plateresca , que intensifica el ornamento escultórico en los cuerpos superiores rematados en crestería. En 1556 proyecto el edificio del Colegio trilingüe de Salamanca (desaparecido hoy día), con traza renacentista.​ Además realizó el Palacio de los Guzmanes, (León) (1559-1566), parecido, aunque más sobrio, al palacio de Monterrey. Su obra más flamante y conocida es la fachada del Colegio Mayor de San Ildefonso (1551-1553), sede actual del rectorado de la Universidad de Alcalá de Henares, estructurada en tres amplias zonas horizontales: la superior, cuenta con una galería corrida articulada por columnas y rematadas en pináculos, las dos inferiores, más sencillas y desnudas, donde se abren huecos platerescos de gran plasticidad.

Entre sus grandes obras destacan numerosas iglesias en diversas provincias, como la iglesia de Santiago en Medina de Ríoseco (Valladolid) —en un gótico tardío—, la iglesia de Santiago en Cáceres, la capilla del Deán, dentro del antiguo convento de San Francisco en Zamora, obra iniciada en su día por su padre y que concluyó el mismo; la iglesia de San Julián en Toro (Zamora), la iglesia de San Sebastián en Villacastín (Ávila) y distintas obras en la catedral de Plasencia, la hermosa capilla mayor de la catedral de Ciudad Rodrigo (Salamanca) y su contribución en el claustro de la de Santiago. También construyó en 1530 la torre de la basílica de la Asunción de Nuestra Señora en Colmenar Viejo (Madrid).

Falleció en Segovia en 1577. Las teorías de este prolífico autor se recogieron en el texto Compendio de arquitectura y Simetría de los templos, del salmantino Simón García, maestro mayor entre 1667 y 1703 de la catedral de Salamanca (se le atribuyen a Gil de Hontañón los seis primeros capítulos).

Su obra dio el saltó hasta el otro lado del Atlántico, alcanzando su influencia en México mediante Claudio de Arciniega, manifiesta en edificios de Acolman, Yuriria y Metztitlán.

[Fotografría] Colegio Mayor de San Ildefonso (2021) – http://www.madrid.org/monumentoscercanias/colegio-mayor-san-ildefonso.html